Un estudio demuestra que las variantes estructurales pueden ser responsables de una proporción significativa de defectos genéticos en el gen F11 asociados con la deficiencia de FXI. El trabajo ha sido liderado por Belén y María Eugenia de la Morena-Barrio, investigadoras del grupo del CIBERER en la Fundación para la Formación e Investigación Sanitarias de la Región de Murcia (FFIS) coordinado por Javier Corral.
La deficiencia congénita del factor XI (FXI) es una condición en la cual se produce niveles bajos o nulos de una proteína llamada factor XI, que es importante para la coagulación de la sangre. Esta coagulopatía aumenta levemente el riesgo de sangrado tras una lesión o cirugía, y por otro lado confiere protección antitrombótica. Dado a su baja clínica hemorrágica y difícil diagnóstico, se trata de un desorden probablemente subestimado, lo que significa que puede ser más común de lo que se cree.
La caracterización de los defectos genéticos en el gen codificante F11, responsable de la producción del factor XI, se centra principalmente en la identificación de pequeñas alteraciones en el código genético, como cambios en un solo nucleótido o inserciones y deleciones pequeñas. Estas pequeñas alteraciones representan hasta el 99% de las causas de la deficiencia de FXI. Hasta ahora, solo se han descrito tres defectos genéticos grandes, conocidos como variantes estructurales, que afectan al gen F11 y asociados a deficiencia de FXI.
"El objetivo de este trabajo fue identificar y caracterizar variantes estructurales que afectan al gen F11 y causan deficiencia de FXI", según aseguran las investigadoras.
El estudio se realizó en 93 individuos no relacionados con deficiencia de FXI reclutados en hospitales españoles a lo largo de un periodo de 25 años (1997-2022). Se analizó el gen F11 mediante secuenciación de nueva generación, amplificación de sondas ligadas múltiples y secuenciación de lectura larga.
El estudio identificó 30 variantes genéticas diferentes, y entre ellas se encontraron 3 variantes estructurales, todas en heterocigosis. Estas variantes consistían en duplicaciones y deleciones grandes del gen F11: una duplicación compleja que afectaba a los exones 8 y 9, una duplicación en tándem del exón 14 y una deleción grande que afectaba a todo el gen F11. La secuenciación de lectura larga permitió obtener una resolución a nivel de nucleótidos y reveló la participación de elementos repetitivos Alu en los puntos de ruptura de los genes. Estas variantes estructurales pueden haber sido generadas de forma espontánea durante la formación de los gametos (óvulos o espermatozoides), y a pesar de afectar en un caso a otros 30 genes, no se encontraron características sindrómicas o asociadas a otros trastornos en los individuos afectados.
"Con este estudio demostramos que las variantes estructurales pueden ser responsables de una proporción significativa de defectos genéticos en el gen F11 asociados con la deficiencia de FXI" afirman las investigadoras. Estas variantes son heterogéneas tanto en tipo como en longitud y pueden ser causadas de novo por procesos de recombinación genética que involucran elementos repetitivos. Es importante incluir métodos de detección de estas variantes estructurales en el diagnóstico de deficiencia congénita de FXI. Los métodos basados en secuenciación de lectura larga pueden ser los más adecuados, ya que permiten detectar todas las variantes estructurales y obtener una resolución detallada a nivel nucleotídico.
Referencia del artículo
https://doi.org/10.1016/j.jtha.2023.03.009
