Un equipo dirigido por el Laboratorio de Neurofarmacología de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) en el que ha participado Victoria Campuzano, investigadora de la U735 CIBERER en esta misma universidad, ha encontrado en un modelo murino alteraciones en la función del sistema endocannabinoide que, al modularlo, podrían mejorar considerablemente algunos de los síntomas característicos del síndrome de Williams-Beuren. En el trabajo, publicado en la revista eLife, han colaborado varias universidades y centros de investigación.
El síndrome de Williams-Beuren es una enfermedad rara que ocurre aproximadamente en uno de cada 7500 nacimientos. Se caracteriza por una deleción en uno de los dos pares del cromosoma 7 de una región que contiene de 26-28 genes. Al haber sólo una copia de estos genes, éstos se expresan a niveles por debajo de su expresión típica. Las alteraciones más comunes son unos rasgos faciales característicos, un comportamiento hipersociable con interacciones interpersonales desinhibidas, déficit cognitivo (de leve a moderado), alteraciones cardíacas limitantes, niveles altos de calcio en la sangre (hipercalcemia), dificultad para recrear una representación en tres dimensiones de su alrededor, lo que hace que tengan problemas de coordinación motora, y suelen tener una buena disposición musical. Hasta la fecha no existe una terapia curativa para este síndrome, pero sí hay tratamientos específicos para algunos de los síntomas.
El sistema endocannabinoide es un sistema de neurotransmisión poco conocido y que resulta de especial interés pues puede ser alterado mediante ligandos exógenos, además de los propios del sistema. Uno de esos ligandos exógenos es el cannabis, que se une a las proteínas receptoras específicas para los cannabinoides. Dado que este sistema puede ser farmacológicamente modulado, y tiene un papel relevante en funciones tales como el aprendizaje, la memoria y la sociabilidad, así como regular otras múltiples funciones fisiológicas, el equipo de investigación pensó que este sistema podía tener un rol importante en la modulación de algunos de los síntomas.
Utilizaron un modelo de ratón que imita el síndrome de Williams-Beuren a nivel genético y que presenta fenotipos representativos de la condición tales como la hipersociabilidad, el déficit cognitivo, la hipertrofia del corazón y la hipertensión arterial. Primero estudiaron las alteraciones que presentaba el sistema endocannabinoide a nivel del cerebro observando que había alteraciones en la expresión y funcionalidad de uno de los receptores principales del sistema endocannabinoide, el receptor CB1.
“Para modular el sistema –explican Lorena Galera-López, investigadora postdoctoral del Laboratorio de Neurofarmacología (NeuroPhar) de la UPF, y Alba Navarro-Romero, las autoras principales del estudio–, utilizamos un tratamiento con el fármaco experimental JZL184 que se encarga de inhibir una enzima que degrada endocannabinoides haciendo que aumenten los niveles endógenos de dichos endocanabinoides. Este fármaco se ha empleado previamente para estudiar los efectos de aumentar los niveles internos de endocannabinoides en el organismo y se ha observado que puede tener efectos antiinflamatorios en el cerebro, pero se desconocía sus efectos en esta condición genética”.
El objetivo era ver si al modular el sistema endocannabinoide se podía revertir las alteraciones presentes en el ratón. Los resultados mostraron que una administración del fármaco durante 10 días normalizaba algunos de los cambios de actividad en el receptor CB1 a la vez que se vieron mejoras en los fenotipos de hipersociabilidad, en los problemas de memoria, en la hipertrofia del corazón y en la hipertensión.
Andrés Ozaita, investigador principal en NeuroPhar y profesor del Departamento de Medicina y Ciencias de la Vida (MELIS) de la UPF, coautor de la investigación, explica que “el tratamiento con el fármaco funciona según el contexto. En general, en el ratón control no se observó ningún cambio relevante, mientras que en el modelo de Williams-Beuren se detectaron cambios notables, lo que indica que el fármaco modula específicamente esta condición. Por ejemplo, a nivel de corazón, el cambio producido por el tratamiento en el modelo fue muy sustancial a nivel de expresión génica: alrededor del 70 por ciento de los genes que estaban alterados en la condición genética volvieron a niveles de expresión típicos, lo que es un resultado bastante sorprendente”.
El siguiente paso en la investigación será probar en el modelo animal moléculas con la capacidad de modular el sistema endocannabinoide, y que ya tengan una aplicación clínica. “Nos interesa probar otro tipo de moléculas que puedan estar más cerca de su utilización clínica y que tengan un efecto sobre el sistema endocannabinoide similar a la molécula que hemos empleado”, explica Andrés Ozaita, “ver otras posibilidades terapéuticas para saber hasta dónde podemos reproducir los efectos positivos que hemos descrito”.
El modelo de ratón empleado, que es el que mejor imita la alteración genética que ocurre en el humano, fue desarrollado por Victoria Campuzano, investigadora de la U735 CIBERER, directora del grupo de Enfermedades genéticas del tejido conjuntivo y profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad de Barcelona.
Lorena Galera-López y Alba Navarro-Romero trabajaron con los animales realizando los tratamientos y las pruebas de conducta, así como las medidas anatómicas y moleculares en el cerebro y corazón.
La investigación contó con la colaboración de la Universidad de Barcelona, el Institut de Recerca del Vall d’Hebron, el CIBERER, la Universidad Nacional de Australia, la Universidad del País Vasco y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), entre otros.
Referencia del artículo:
Alba Navarro-Romero, Lorena Galera-López, Paula Ortiz-Romero, Alberto Llorente-Ovejero, Lucía de los Reyes-Ramírez, Iker Bengoetxea de Tena, Anna Garcia-Elias, Aleksandra Mas-Stachurska, Marina Reixachs-Solé, Antoni Pastor, Rafael de la Torre, Rafael Maldonado, Begoña Benito, Eduardo Eyras, Rafael Rodríguez-Puertas, Victoria Campuzano, Andres Ozaita (2022). “Cannabinoid signaling modulation through JZL184 restores key phenotypes of a mouse model for Williams–Beuren syndrome”. eLife 11:e72560.
