Un nuevo trabajo publicado en la revista Blood por la U738 CIBERER que lidera Santiago Rodríguez de Córdoba en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) proporciona la caracterización funcional de las variantes del Factor H (FH) asociadas al Síndrome Hemolítico Urémico Atípico (SHUa). Este estudio racionaliza la clasificación de las variantes de FH encontradas en los estudios genéticos de pacientes con un diagnóstico clínico de SHUa y, por lo tanto, pretende mejorar el uso médico de la información genética.
La SHUa es una microangiopatía trombótica potencialmente mortal que puede progresar, si no se trata, a enfermedad renal terminal. La desregulación del complemento debido a variantes patogénicas en genes del complemento es la principal causa del SHUa. Entre estos genes, el gen del factor H (FH) presenta la mayor frecuencia de variantes (15-20%) y está asociado con el peor pronóstico. Las pruebas genéticas del complemento son importantes para confirmar el diagnóstico de SHUa y para orientar el tratamiento del paciente a corto y largo plazo, pero su impacto clínico está limitado por el gran número de variantes clasificadas como "variantes de significado incierto". La clasificación de una variante de FH como patógenica o benigna no cambiará el diagnóstico clínico de SHUa, pero indicará o excluirá, si ese es el único hallazgo genético en el paciente, que la desregulación constitutiva del complemento es el factor etiológico subyacente al desarrollo del SHUa. Esta información tiene consecuencias cruciales para el manejo clínico de los pacientes con terapias anticomplemento.
Los autores de este estudio han expresado y caracterizado funcionalmente 105 variantes de FH asociadas a SHUa. Se utilizaron 26 variantes de FH previamente caracterizadas como controles para validar y confirmar la solidez de los ensayos funcionales utilizados. De las 79 variantes que no se habían caracterizado previamente, solo 29 (36,7%) mostraron una alteración de la expresión o de la función de FH y, por lo tanto, se clasifican como patogénicas. El estudio destaca que la rareza en población control no es informativa para la clasificación de las variantes y permite identificar limitaciones importantes en la aplicación de algoritmos de predicción a variantes de FH.
El trabajo resalta la necesidad de ensayos funcionales para interpretar con precisión las variantes de FH y ofrece alternativas para mejorar la predicción de la clasificación de las variantes de FH cuando estas tecnologías no están disponibles.
Explicación gráfica del estudio.
Artículo de referencia:
“Functional characterization of 105 Factor H variants associated with atypical HUS: lessons for variant classification”. Hector Martín Merinero, Yuzhou Zhang, Emilia Arjona, Guillermo del Angel, Renee Goodfellow, Elena Gómez-Rubio, Rui-Ru Ji, Malkoa Michelena, Richard J. H. Smith, and Santiago Rodríguez de Córdoba (2021) Blood. 2021 Jun 29:blood.2021012037. doi: 10.1182/blood.2021012037.
