La falta de algunos genes en el clúster BEX/TCEAL podría relacionarse con algunas alteraciones asociadas al trastorno del espectro autista. Así se desprende de un estudio preclínico publicado en la revista Genome Biology en el que han colaborado diversos investigadores de la U720 y la U718 CIBERER en la Universidad de Barcelona.
Los genes descubiertos derivan de transposones que están involucrados en funciones neuronales complejas y que no han sido investigados hasta ahora en el contexto del trastorno del espectro autista y de otras patologías neurológicas. La investigación, llevada a cabo con modelos animales, también describe algunos mecanismos moleculares que son decisivos en el desarrollo del neocórtex en humanos y en otros mamíferos placentarios.
El estudio ha sido dirigido por el catedrático Jordi Garcia Fernàndez, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina (IBUB) de la Universidad de Barcelona, y el investigador Jaime Carvajal, del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo-Universidad Pablo de Olavide (CSIC-UPO).
También son autores del trabajo Bru Cormand, Noèlia Fernàndez Castillo y Ester Antón (investigadores de la U720 CIBERER), Gemma Marfany y Serena Mirra (U718 CIBERER), y los expertos de la UB Enrique Navas Pérez y Carlos Herrera, además de Eduardo Soriano y Fausto Ulloa (UBNeuro-CIBERNED), entre otros. En el estudio participan asimismo equipos de la Universidad Pablo de Olavide, del Centro de Regulación Genómica (CRG), la Universidad Pompeu Fabra, la Universidad de Murcia, la Estación Zoológica Anton Dohrn de Nápoles (Italia) y la Universidad Carolina (República Checa).
Domesticación de transposones: ¿cómo se pueden originar nuevos genes funcionales?
El clúster BEX/TCEAL es una familia génica de catorce genes poco estudiada y ubicada en el cromosoma X. Esta familia codifica unas pequeñas proteínas del grupo de las hub proteins (proteínas conectadas con muchas otras proteínas) que cambian su configuración según el contexto molecular en el que se encuentran.
El artículo constata que el grupo génico BEX/TCEAL se originó por un proceso conocido como domesticación molecular de transposones (elementos genéticos móviles que se pueden insertar en diferentes lugares del genoma). Mediante este proceso, un gen transposónico no funcional puede convertirse en un nuevo componente activo del genoma (transposón domesticado) que evoluciona de manera similar al resto de genes.
Los transposones son considerados como una fuente de innovación y adaptación evolutivas en los seres vivos. «Son componentes genéticos que normalmente no tienen función o bien son perjudiciales para el genoma huésped. Sin embargo, en el caso del clúster BEX/TCEAL fueron domesticados por la maquinaria molecular del ancestro de los mamíferos placentarios. Es decir, se convirtieron en nuevos genes», apunta el catedrático Jordi Garcia Fernàndez, director del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB y jefe del Grupo de Investigación Evolución y Desarrollo (Evo-Devo).
Durante el proceso evolutivo, los transposones pueden perder su capacidad de saltar «debido a nuevas mutaciones, que sumadas a los efectos de la vecindad de las regiones reguladoras donde se encuentran, transforman estos componentes móviles en genes genuinamente nuevos que no han aparecido anteriormente durante la evolución: son absolutas novedades génicas», explica el investigador Enrique Navas Pérez (UB-IBUB), que es el primer autor del artículo.
«Es muy posible que eventos como este que describimos hayan tenido una gran importancia en el establecimiento de características únicas de los mamíferos», puntualiza Jaime Carvajal, vicedirector del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo y jefe del Grupo de Investigación Embriología Molecular. «Nos asomamos por lo tanto a la función de una serie de genes que pueden haber contribuido a establecer propiedades cerebrales específicas de los mamíferos placentarios», añade.
Cristina Vicente García, también primera autora del artículo junto con Enrique Navas Pérez y Serena Mirra, precisa que «pese a ser genes muy jóvenes en términos evolutivos, han conseguido integrarse en rutas biológicas ya establecidas, convirtiéndose en imprescindibles para el correcto funcionamiento del animal».
Genes relacionados con el trastorno del espectro autista
El estudio constata que el gen BEX3 —un componente del clúster BEX/TCEAL— tiene un papel decisivo en la ruta m-TOR, una vía metabólica relacionada con la proliferación y la diferenciación de muchos tejidos, y especialmente, del sistema nervioso. En estudios previos, otros genes del clúster se han relacionado con las neurotrofinas (moléculas que regulan la proliferación neuronal en el sistema nervioso embrionario) y el p75, un receptor implicado en la muerte de las neuronas.
Las conclusiones indican que el gen BEX3 —y probablemente otros componentes del complejo BEX/TCEA— podría estar implicado en diferentes aspectos de la patología del espectro autista y otras afecciones neurológicas. Así, los ratones afectados por la falta de uno de estos genes muestran alteraciones del comportamiento asociadas al trastorno de espectro autista, además de manifestar algunos cambios anatómicos y esqueléticos. «Los ratones a los que les falta el gen Bex3 son antisociales, y no se relacionan con otros ratones», indica el investigador Ángel Carrión, del Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular de la UPO.
Los autores también revelan que el nivel de expresión de estos genes en individuos del espectro autista es bajo. Como resultado, se ha observado un amplio abanico de manifestaciones en los modelos de laboratorio, en concreto, desde el autismo hasta comportamientos compulsivos.
Un proceso decisivo en la evolución de los mamíferos placentarios
Solo se conocen unos pocos genes en mamíferos placentarios —y en concreto, ningún clúster de genes— que deriven de la domesticación molecular de los transposones. Por ejemplo, los que se relacionan con las proteínas RAG1/2, que son componentes clave del sistema inmunitario adaptativo de los vertebrados, o bien las sincitinas, que han permitido el desarrollo de la placenta compleja.
«Por lo tanto, consideramos que la domesticación de estos transposones también fue un proceso importante en el desarrollo del neocórtex en el grupo de los mamíferos placentarios, dentro del cual nos encontramos nosotros, los humanos. Así, el efecto que generó el clúster BEX/TCEAL sobre el genoma ancestral influyó en el desarrollo del cerebro de los placentarios», subrayan los investigadores.
«Aún queda pendiente estudiar estos catorce nuevos genes —prácticamente no estudiados hasta ahora— que pueden estar involucrados en la formación del cerebro complejo y en las diversas manifestaciones del espectro autista. También es muy sugerente la relación entre virus, transposones y sistema inmunitario. Por ejemplo, la composición de las familias de transposones del genoma de los murciélagos es excepcional entre los mamíferos, y los murciélagos son inmunes a muchas infecciones víricas», concluye Jordi Garcia Fernàndez.
Artículo de referencia:
“Characterization of an eutherian gene cluster generated after transposon domestication identifies Bex3 as relevant for advanced neurological functions”. Navas-Pérez, E., Vicente-García, C., Mirra, S. et al. Genome Biol 21, 267 (2020).
DOI: 10.1186/s13059-020-02172-3
