El nebivolol, un fármaco que actualmente se utiliza como antihipertensivo en enfermedad cardiovascular, se podría reposicionar para el cáncer por su gran potencial para evitar el crecimiento y la angiogénesis de los tumores, según un estudio de la U713 CIBERER que lidera José Manuel Cuezva en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO, UAM-CSIC) publicado en la revista Nature Communications. El tratamiento con nebivolol podría frenar el crecimiento de tumores como los de mama o colon al inhibir la función bioenergética de la mitocondria y la proliferación de las células endoteliales.
El reposicionamiento de fármacos utilizados en otras enfermedades es una estrategia alternativa a la búsqueda de nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer. Esta aproximación minimiza la inversión multimillonaria y el tiempo para que la terapia pueda aplicarse al paciente oncológico, ya que sus efectos secundarios son conocidos. Esta estrategia puede ser especialmente relevante en la terapia combinada de pacientes con enfermedad metastásica.
Las mitocondrias, conocidas como la central energética celular, además de producir energía, regulan el metabolismo, la señalización y la toma de decisiones sobre la vida o muerte de la célula. Así, la disfunción mitocondrial está involucrada en la génesis y progresión de un gran número de enfermedades, incluyendo el cáncer, la neurodegeneración, el síndrome metabólico, las enfermedades raras y el propio envejecimiento. Encontrar las bases moleculares de la disfunción mitocondrial en estas enfermedades y sus potenciales terapias constituye parte de la línea de investigación que dirige el Prof. Cuezva. “Para ello, hemos buscado fármacos activadores e inhibidores de la respiración mitocondrial en una librería de más de mil compuestos ya aprobados para su uso en pacientes con distintos tipos de enfermedades”, explica Cristina Nuevo Tapioles, investigadora de la U713 CIBERER y primera autora de este trabajo.
Los autores de este trabajo han encontrado trece compuestos pautados para el tratamiento de cinco enfermedades además del cáncer que cumplen un criterio muy restrictivo como inhibidores de la respiración mitocondrial, que es una diana emergente en el tratamiento del cáncer. Entre ellos, se ha elegido el inhibidor β1-adrenérgico nebivolol, que se emplea como antihipertensivo en enfermedad cardiovascular, como candidato para el estudio en detalle de su mecanismo de acción antitumoral porque la capacidad de producción de energía de las mitocondrias depende, en algunas situaciones, de la vía adrenérgica.
Los investigadores han descubierto que las células de muy distintos tipos de tumores (mama, colon, pulmón, etc..) expresan receptores β1-adrenérgicos cuya actividad es necesaria para el correcto funcionamiento de sus mitocondrias. Así, el nebivolol, al bloquear estos receptores, inhibe la respiración mitocondrial de las células tumorales sin causar efecto sobre células no tumorales. La acción del nebivolol sobre la mitocondria de la célula tumoral se ejerce a dos niveles y tiene como consecuencia el déficit energético y daño oxidativo por forzar la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por un lado, el nebivolol previene la fosforilación de la subunidad NDUFS7 del Complejo I de la cadena de transporte electrónico (ver Fig. 1 en la parte interior de la noticia), lo que inhibe su actividad y la respiración. Por otro lado, aumenta la cantidad mitocondrial del inhibidor fisiológico de la ATP sintasa, que es el motor molecular que sintetiza el ATP (moneda energética celular), lo que conduce a la inhibición de su actividad y la caída del ATP celular (Fig. 1). Ambos mecanismos contribuyen a la sobreproducción de ROS (Fig. 1).
Además de las dos dianas mitocondriales, los investigadores han descubierto que el tratamiento con nebivolol también inhibe la proliferación de las células endoteliales que son necesarias para generar los vasos sanguíneos que alimentan a los tumores para su crecimiento (Fig. 1). El mecanismo de acción del nebivolol sobre las células endoteliales está mediado por la inhibición de la señalización β1-adrenérgica sobre el flujo glucolítico, que es la vía principal de producción de energía de estas células (Fig. 1).
En su conjunto, el nebivolol actúa inhibiendo dos características fenotípicas necesarias para el desarrollo de los tumores, su metabolismo energético y la angiogénesis, lo que produce una crisis metabólica y de estrés oxidativo en las células provocando su muerte e impidiendo el crecimiento del tumor.
En resumen, los investigadores de la U713 CIBERER han descubierto un nuevo fármaco para el tratamiento del cáncer que ya está aprobado para su uso en humanos, abriendo un futuro esperanzador para los pacientes con cáncer. Por otro lado, sientan las bases para el desarrollo de ensayos clínicos denominados basket trials de pacientes oncológicos que tengan como denominador común receptores β1-adrenérgicos en sus células tumorales.
Figura 1: El tratamiento con nebivolol frena el crecimiento tumoral al inhibir la función bioenergética de la mitocondria y la proliferación de las células endoteliales.Por un lado, actúa sobre los receptores β1-adrenérgicos de las células tumorales inhibiendo el metabolismo mitocondrial a nivel del complejo I y de la ATP sintasa. Por otro lado, actúa sobre los mismos receptores en las células endoteliales inhibiendo su flujo glucolítico y deteniendo así su progresión en la fase G0/G1 del ciclo celular, impidiendo su proliferación. En conjunto, ambos eventos causan una crisis metabólica y oxidativa de la célula frenando el crecimiento tumoral.
Artículo de referencia:
“Coordinate β-adrenergic inhibition of mitochondrial activity and angiogenesis arrest tumor growth”. Nuevo-Tapioles C, Santacatterina F, Stamatakis, K, Nuñez de Arenas, C, Gómez de Cedrón, M, Formentini, L and Cuezva JM. Nat. Commun., 2020,
