Yolanda Cámara, investigadora de la U701 CIBERER que lidera Ramon Martí en el Vall d’Hebron Institut de Recerca, ha coordinado un estudio publicado recientemente en FASEB Journal que ha demostrado que una terapia basada en la administración de precursores en forma de desoxirribonucleósidos (dNs) resulta eficaz para revertir el defecto en el ADN mitocondrial en células de pacientes con defectos en POLG.
El siguiente paso a este trabajo, con el que ha colaborado la U723 CIBERER que lidera Miguel Ángel Martín en el Hospital 12 de Octubre de Madrid, sería la realización de estudios preclínicos en modelos animales de enfermedad, lo que resulta indispensable para determinar la eficacia y seguridad de esta terapia. De obtener resultados positivos, el tratamiento con dNs podría resultar efectivo no sólo para mutaciones en POLG, sino para otras enfermedades debidas a defectos en la síntesis de ADN mitocondrial.
Las patologías causadas por defectos en el mantenimiento del ADN mitocondrial constituyen un grupo importante de las enfermedades mitocondriales. Se trata de enfermedades que se heredan de forma autosómica recesiva o dominante y afectan a proteínas implicadas directa o indirectamente en la síntesis de ADN mitocondrial. Mutaciones en estos genes conllevan alteraciones en la cantidad o integridad de las moléculas de ADN mitocondrial, produciéndose mutaciones puntuales, deleciones múltiples o una pérdida de moléculas de ADN por debajo del umbral fisiológico (depleción), lo que se traduce en una deficiencia energética en los tejidos afectados.
El espectro clínico de estas enfermedades es muy amplio, comprendiendo desde afectaciones multisistémicas graves en la infancia hasta miopatías leves en la edad adulta. En cualquier caso, las opciones terapéuticas se limitan principalmente a tratamientos sintomáticos o paliativos. Se trata de un grupo de enfermedades de genética muy heterogénea, que pueden deberse a mutaciones en una amplia diversidad de genes. De entre todos ellos, los defectos en la polimerasa mitocondrial (POLG), el enzima directamente responsable de la síntesis de ADN mitocondrial, son los más frecuentes.
Los desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTPs) son las unidades necesarias para la síntesis de ADN. Trabajos previos de la U701 CIBERER y otros grupos de investigación demostraron que era posible potenciar la síntesis de dNTPs mediante la administración de precursores en forma de desoxirribonucleósidos (dNs). Este incremento demostró ser eficaz para retrasar el progreso de la enfermedad y mejorar el fenotipo de un modelo murino con depleción de ADN mitocondrial debida a mutaciones en TK2, un gen crucial para la síntesis de dNTPs. Estos resultados impulsaron el uso de dicha terapia en una cohorte de pacientes que han respondido de forma muy positiva al tratamiento todavía en fase experimental.
El trabajo publicado en FASEB Journal, desarrollado por Cora Blázquez y colaboradores recientemente, demuestra que una terapia similar, basada en el aporte de dNs para activar la síntesis de dNTPs, resulta igualmente eficaz para revertir el defecto en el ADN mitocondrial que presentan células derivadas de pacientes con defectos en POLG, aun cuando este defecto molecular no afecta a la síntesis de dNTPs.
El efecto positivo sobre el número de copias de ADN mitocondrial parece independiente del defecto genético concreto sobre POLG, ya que todas las células estudiadas, derivadas de pacientes con distintas mutaciones, responden de forma positiva al tratamiento. Estos resultados sugieren que la concentración fisiológica de dNTPs, aún sin resultar insuficiente en condiciones normales, sí resulta limitante para la síntesis de ADN y, por tanto, elevarla por encima de esos niveles podría ser una forma de favorecer el proceso y prevenir o corregir el defecto molecular.
En este trabajo, han participado investigadores del Grupo de Bioinformática Traslacional del Vall d’Hebron Institut de Recerca-Universitat Autònoma de Barcelona y del INSERM francés.
Increased dNTP pools rescue mtDNA depletion in human POLG-deficient fibroblasts. Cora Blázquez-Bermejo, Lidia Carreño-Gago, David Molina-Granada, Josu Aguirre, Javier Ramón, Javier Torres-Torronteras, Raquel Cabrera-Pérez, Miguel Ángel Martín, Cristina Domínguez-González, Xavier de la Cruz, Anne Lombès, Elena García-Arumí, Ramon Martí, Yolanda Cámara. FASEB Journal.
https://doi.org/10.1096/fj.201801591R
